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異種胰島移植

 異種移植生物安全性首當其沖

 

供體器官相對短缺一直是臨床器官移植中的難題,目前解決這一難題的主要可能途徑有異種移植、組織工程和干細胞技術等。組織工程和干細胞技術雖也是一條途徑,但目前距成功構建有功能的器官和組織仍有相當遠的距離,而且涉及醫學倫理問題;而異種移植是人們多年探索的另一可行途徑,通過艱苦努力已獲得較大進展。由于豬的器官大小最接近人,且其來源無限并易進行基因改造,因此目前研究者首選豬作為臨床異種移植的最佳種系來源。

盡管豬到人的實體器官移植目前仍未實現,但豬的組織、細胞作為人體病變組織的替代品已在臨床逐步得到應用。 目前異種移植在臨床的應用障礙除了異種間的免疫排斥反應之外,生物安全性的問題是人們最為關注的,包括外源性和內源性病原體的控制。尤其是1997年美國科學家Dr.ClivePatiene關于豬的內源性逆轉錄病毒(Porcineendogenousretrovirus,PERV)體外可以感染人源細胞的首次報道,使PERV種間傳播的潛在危險性成為異種移植中的一個焦點問題。雖然現有的動物特殊飼養技術已經可以獲得無病原體或無特定病原體的豬,但PERV不同于豬體內的其他病原體,它是整合在豬的基因組中并且可以孟德爾遺傳方式遺傳給后代的,因此無法通過常規方式去除。

目前發現的一些病毒,如流感病毒可從一個物種傳給另一物種;另一些病毒卻并不容易跨越物種,但在一些罕見或未知的狀況下可能發生。科學家們之所以想了解病毒跨越物種的原因,是因為一些動物傳染病可引起許多人類災難性疾病。例如,研究人員長期以來認為導致艾滋病的HIV來源于野生靈長類動物,這種病毒在猴體內無害,而到了人體內就變得致命;同樣科學家們認為,SARS相關冠狀病毒也是由果子貍傳給人的。

那么世界衛生組織在異種移植生物安全性方面都有什么要求?怎樣才能在異種移植過程中能最大程度地控制其生物安全性呢? 


一、 聯合國世界衛生組織(WHO)的“長沙宣言”

2008年11月聯合國世界衛生組織及中國衛生部聯合發起、中南大學承辦的“全球異種移植臨床研究規范國際研討會”在長沙舉行,會議建立了指導全球異種移植臨床研究和開發的綱領性文件---“長沙宣言”。WHO在“長沙宣言”中有關生物安全性上認為:

1、 不僅異種移植受體本人有感染已知或未知病毒的風險,而且與受體密切接觸者也有被感染的風險。

2、 異種移植臨床運用需要被有效監管,各成員國應制定本國的有關法規,確保本國有足夠的法規條款來規范,禁止違規的、不達標準的異種移植,并對違規者施以懲罰。 

3、 異種移植的細胞、組織和器官供體可以通過嚴格質量控制下的產業化生產,來保證和提高其質量。

4、 異種移植供體是通過嚴格的安全監控下的產品,生物安全性高于人源性器官供體。


二、 外源性病原體的控制要求

按照WHO的規定,目前只有符合標準的無指定病原體豬(Designated Pathogen Free Pig, DPF pig)可以作為異種移植臨床研究的供體來源,并且禁止使用靈長類動物作為異種移植供體來源。所謂無指定病原體是指作為異種移植的供體豬不得檢出WHO所指定的上百種細菌、真菌、寄生蟲及病毒,即SPF豬(從出生到育成都無特定病原微生物疾病和寄生蟲性疾病的豬)通過剖腹產(子宮切開分娩)獲得的新生豬,喂養于限菌動物條件下的隔離器內,在GMP條件下培育為成體豬后再形成第二代,經檢測無指定病原體后,即為醫用級供體豬。 

另外移植的器官、組織和細胞必須經過病原微生物和內毒素的監測,結果為陰性方可用于移植臨床研究。特別注意要檢出處于潛伏狀態的病毒,必要時要做體內實驗來檢測異體移植器官中的潛伏病毒,因為有些病毒可能在體外不能培養出來。

在進行臨床異種移植前,供體動物的所有信息必須具備國家級權威部門的認證,包括提供關于供體動物種屬相關的病原體及去除病原體的方法等信息,否則應視為無效信息。如果某一特定病原體無法去除,則要提供該病原體及它對人類可能帶來何種影響的詳細信息。

在臨床異種移植結束后,除了對異種移植受體本人的生物安全性監測外,還要注意監測與受體密切接觸人群的潛在感染風險。


三、 從事異種移植的相關部門應具備的基本條件

1、 申請開展異種細胞移植臨床研究的單位必須擁有符合臨床要求及cGMP標準(美國、歐洲和日本等國家執行的GMP為cGMP,也叫動態藥品生產管理規范)的細胞中心以及相應的配套設備。cGMP實驗室的所有信息必須具備國家級權威部門的認證,否則視為無效信息。

2、 醫用級供體動物培育及異種移植相關部門除有病毒檢測常規監測方法以外,還能夠進行電子顯微鏡、免疫組織病理學、免疫熒光抗體、放射免疫、酶聯免疫吸附和多聚酶鏈反應等檢測。

3、 醫用級供體動物飼養場所必須經過國家級獨立權威機構認證,必須經過項目評審專家的現場評審。

4、 異種移植臨床研究項目申請者必須是衛生部批準的、具備器官移植資質的三級甲等醫院,并具備WHO 對異種移植供體指定病原體進行體內外檢測的能力。

5、 研究單位必須在供體動物飼養機構、細胞準備實驗室以及在進行臨床移植試驗的醫院之間均設有監測點。在每個研究流程執行階段以及在不同地點轉運動物或組織、細胞均必須采取相關生物安全措施。


四、 內源性逆轉錄病毒的潛在危害

從研究異種器官移植開始,關于其安全性問題就一直備受關注。在經歷SARS和全球性的禽流感暴發后,人們對移植的動物組織跨種傳播疾病的可能性更為擔心。這種擔心不是沒有道理的,異種器官移植有多種細菌、寄生蟲、急性和慢性病毒感染的風險,其中尤以內源性逆轉錄病毒感染的可能性最大。內源性逆轉錄病毒在大多數哺乳動物(包括豬)的基因組中都存在。正常情況下該病毒在宿主細胞內既不復制也不表達,或表達效率很低,很少對細胞造成損害。然而一旦跨越了種間屏障,它們就有在新宿主體內增殖致病的可能性,并通過人際傳播,從而可能會危害公共健康,這也是必須考慮的道德問題,因為異種器官移植對于不接受移植的人沒有明顯利益。所以它對于公眾健康的危險性,即使只是“可能存在”,也會成為一個備受關注的問題。

盡管上述原因影響了異種移植的快速發展,但我國在這方面的研究已有突破性的進展。


五、 高生物安全性的“異種一號”醫用供體豬

我國擁有豐富的豬資源優勢,湖南賽諾生物的前期工作主要是為了培育適合異種胰島移植的豬種,通過前期5年篩查,賽諾生物發現在我國的一些特殊地形地貌和特殊氣候的封閉地區,擁有一些特殊的豬種,其中部分豬種具有很好的異種移植供體潛質,這是目前其他異種移植主流國家沒有的優勢。之后,又經過7年努力,目前賽諾生物已建立了適合異種胰島移植的且符合國際標準的供體豬近交系,并被命名為“異種一號”,具有完全的自主知識產權,同時建立了亞太地區第一個符合世界衛生組織標準的并具有自主知識產權的醫用級供體豬生產基地,并且擁有符合臨床要求及cGMP標準的細胞制備中心以及相應的配套設備。國內相關部門領導及國際相關權威機構負責人都已到賽諾醫用級供體豬生產基地參觀考察。

最為關鍵和重要的是賽諾生物經十多年努力,所培育的適合異種胰島移植的供體豬近交系豬種(異種一號)已排除了人豬之間所有的跨種系感染的病原體(包括內源性逆轉錄病毒PERV及H1N1型豬流感病毒)存在的可能,解決了人們對異種移植可能存在安全隱患的一大疑惑。

用賽諾生物所培育的的供體豬近交系豬種所分離的胰島細胞具有細胞的高活性、功能的高效性、分離的高提取率性及移植后高度安全性的四大優點,這是我國第一個自主開發的、具有自主知識產權的醫用級供體豬豬種。


六、 有規范異種移植經歷的醫院

中南大學湘雅三醫院在異種胰島移植的基礎與臨床研究方面擁有國際先進和國內領先的技術和研究成果,作為湖南賽諾生物相關異種細胞產品臨床應用基地,完成了衛生部批準的豬胰島細胞肝內移植治療1型糖尿病的Ⅰ期臨床試驗,擁有十多年的異種移植研究經驗和研究團隊,擁有國內一流的研究設備,一流的專門移植病房以及病人資源。中南大學湘雅三醫院是目前國內唯一被衛生部批準進行異種胰島細胞臨床研究的醫院,完全具備WHO 對異種移植供體指定病原體進行體內外檢測的能力,并且衛生部移植醫學工程技術研究中心由其組建成立。


綜上所述,異種移植在給人類生命帶來福音的同時,也可能帶來一定的安全隱患,但關鍵是我們要如何去規范,以規避可能出現的潛在風險。正如WHO在“長沙宣言”中指出的:異種移植供體是通過嚴格的安全監控下的產品,生物安全性高于人源性器官供體。為了規避潛在風險,我們應遠離違背WHO的相關規則而進行的缺乏生物安全性的各種異種移植行為,并呼吁國家相關部門能盡快在異種移植領域制定相關法規,對各種異種移植行為予以規范。

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