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供體豬培育

 

 

       我國擁有豐富的豬資源優勢,我們的前期工作主要是為了培育適合異種胰島移植的豬種,通過前期5年篩查,我們發現在我國的一些特殊地形地貌和特殊氣候的封閉地區,擁有一些特殊的豬種,其中部分豬種具有很好的異種移植供體潛質,這是目前其他異種移植主流國家沒有的優勢。之后,我們又經過7年努力,目前我們已建立了適合異種胰島移植的且符合國際標準的供體豬近交系,具有完全的自主知識產權,同時我們建立了亞太地區第一個符合世界衛生組織標準的并具有自主知識產權的醫用級供體豬生產基地。 

        最為關鍵和重要的是王維教授團隊經十多年努力,通過精心培育的適合異種胰島移植的供體豬近交系豬種(異種一號)已排除了人豬之間所有的跨種系感染的病原體(包括內源性逆轉錄病毒PERV及WHO、國際異種移植協會指定微生物)存在,同時也排除了PERV自身復制及與相關病毒進行基因重組的可能,解決了人們對異種移植可能存在安全隱患的一大疑惑,這是異種移植供體豬生物安全上的重要突破。

       用賽諾生物培育的供體豬近交系豬種(異種一號)所分離的胰島細胞具有細胞的高活性、功能的高效性、分離的高提取率性及移植后高度安全性的四大優點,這是我國第一個自主開發的、具有自主知識產權的優良異種胰島移植供體豬種。

        

                                               異種移植與供體豬

       隨著再生醫學的進步與發展,器官移植已成為許多終末期疾病首選的治療方法。全世界至今接受心、肝、腎等同種移植者已達數十萬例。隨著外科手術的成功,免疫抑制劑的不斷發展,移植成功率越來越高。而目前移植器官的主要來源是腦死亡的人,供體器官來源不足嚴重困擾著器官移植手術的推廣和應用。因此,在供體器官供不應求的局勢下,科學家將目光投向了動物來源的異種移植。異種移植的第一要素就是對供體動物的要求,其中最關鍵的是動物的生物安全性和移植后的有效性。

一、關于異種移植供體動物的生物安全性

世界衛生組織在異種移植生物安全性方面有著具體要求。

1、聯合國世界衛生組織(WHO)的“長沙宣言”

       2008年11月聯合國世界衛生組織、中國衛生部和中南大學聯合承辦的“全球異種移植臨床研究規范國際研討會”在長沙舉行,會議建立了指導全球異種移植臨床研究和開發的綱領性文件---“長沙宣言”。WHO在“長沙宣言”中有關生物安全性上認為:

A、異種移植臨床運用需要被有效監管,各成員國應制定本國的有關法規,確保本國有足夠的法規條款來規范,禁止違規的、不達標準的異種移植。

B、異種移植的細胞、組織和器官供體必須通過嚴格質量標準控制下進行生產,來保證其質量和生物安全性。

C、按照WHO的規定,目前只有符合標準的無指定病原體豬(Designated Pathogen Free Pig,簡稱DPF豬)可以作為異種移植臨床研究的供體來源。所謂無指定病原體是指作為異種移植的供體豬不得檢出WHO所指定的上百種細菌、真菌、寄生蟲及病毒,即SPF豬(從出生到育成都無特定病原微生物疾病和寄生蟲性疾病的豬)通過剖腹產(子宮切開分娩)獲得的新生豬,喂養于限菌動物條件下的隔離器內,在GMP條件下培育為成體豬后再形成第二代,經檢測無指定病原體后,即為無指定病原體豬(DPF豬),又稱醫用級供體豬。

2、避免內源性逆轉錄病毒的潛在危害

        2000年關于豬源性異種移植的研究提示,豬內源性逆轉錄病毒(PERV)存在跨種系感染的潛在危險。PERV在大多數哺乳動物(包括豬)的基因組中都存在。正常情況下該病毒在宿主細胞內既不復制也不表達,或表達效率很低,很少對細胞造成損害。然而一旦跨越了種間屏障,它們就有在新宿主體內增殖致病的可能性。近年的研究結果顯示這種潛在的風險可能性很小。特別是中國王維教授以及國外科學家培育PERV-C亞型缺失的供體豬已經消除了這一危險。

        終上所述,目前異種移植在臨床的應用障礙除了異種間的免疫排斥反應之外,生物安全性的問題是人們最為關注的,符合生物安全性規范的供體豬應該是來源于排除了內源性逆轉錄病毒的醫用級供體豬(DPF豬)。

二、異種移植有效性對供體豬的要求

        目前的研究顯示,異種移植有效性的關鍵是如何消除異種移植的免疫排斥反應。異種細胞移植和異種器官移植在免疫排斥反應的機制和處理方面有比較大的區別。

1、異種細胞移植對供體豬的要求

       目前,豬在異種細胞移植的研究主要集中豬的胰島細胞和神經細胞,由于這兩種細胞本身缺乏豬其他細胞存在的α-1,3,-半乳糖抗原,所以移植入人體內免疫排斥反應較弱,沒有其他組織、器官異種移植出現的超急性排斥反應,這就大大增加了異種移植的成功率。根據國內外大量研究結果分析,最先可能進入臨床試驗并具有重大社會意義及經濟價值的是胰島細胞移植治療糖尿病技術和神經細胞移植治療帕金森病技術。只要解決了生物安全性問題,可以用目前臨床可使用的方案來控制豬胰島和豬神經細胞移植的免疫排斥反應。對供體豬不需要更多的要求。

2、異種器官移植對供體豬的要求

        豬的器官在結構、大小和生理功能上與人體器官相近,一直以來是異種器官移植的主要研究對象。以豬器官作為異種器官移植供體的最大難題是超急性排斥反應,因為非靈長類動物存在一種α-1,3,-半乳糖抗原,當豬器官移植入人體后,細胞上的α-1,3,-半乳糖就會被人體免疫系統識別,幾分鐘到幾小時內即導致移植器官的衰敗。而今這一難題已被科學家們解決。將豬體細胞產生α-1,3,-半乳糖的α-1,3,-半乳糖基轉移酶基因敲除后,通過核移植技術得到的克隆豬將不再產生α-1,3,-半乳糖抗原。將這種豬的心臟移植給狒狒,可以存活4個月。

超急性排斥反應克服之后還需要解決異種器官移植幾天內發生的延緩性排斥反應及T細胞介導的長期性免疫排斥。通過進一步的基因修飾及克隆技術,將與延緩性排斥反應和T細胞介導的免疫排斥相關基因敲除或轉入α-1,3,-半乳糖基轉移酶基因敲除豬內,將能夠獲得用于人體器官移植而不引起免疫排斥反應的器官供體。所以,用一系列的基因改造手段,把豬身上會引起排斥反應最關鍵的基因敲掉,再加入一些人的基因,經過這樣“基因改造”的豬,就會變成一個適用于人體的、不會產生免疫排斥的供體,這樣的豬即稱“轉基因豬”。而能夠獲得用于人體器官移植而不引起免疫排斥反應的器官供體,就是轉基因豬的優勢。

        然而,轉基因豬的改造也帶來一些相應的疑問,需要進一步研究。例如:1)器官老化問題,經過基因改造后的器官是否具有良好的使用壽命;2)改造的基因大部分屬于免疫防御基因,進行基因改造勢必改變移植器官局部免疫監視及內環境穩定能力,是否會增加腫瘤發生率;3)有的轉基因豬的組織、細胞可分泌正常人體內不存在的抗體,移植進入人體后也將改變人體的免疫環境,是否也會增加病原體感染的風險或導致人體免疫性疾病;4)另外也要考慮因多基因改造是否會造成轉基因豬的繁殖和生育能力下降或導致先天性發育不良,而影響將來的產業化開發。這些都是轉基因豬臨床應用前必須回答的問題。

三、高效及高安全性的“異種一號”供體豬

        中南大學與湖南賽諾生物科技有限公司合作,經過多年的努力,已建立了適合異種胰島移植的且符合國際標準的供體豬近交系,并被命名為“異種一號”;同時建立了亞太地區唯一一個符合世界衛生組織標準的并具有自主知識產權的醫用級供體豬(DPF豬)生產基地。“異種一號”供體豬已排除了人豬之間所有的跨種系感染的病原體(包括內源性逆轉錄病毒PERV)存在的可能。用“異種一號”豬種所分離的胰島細胞具有細胞的高活性、功能的高效性、分離的高提取率性及移植后高度安全性的四大優點,這是我國第一個自主開發的、具有自主知識產權的醫用級供體豬豬種。

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